뇌졸중 MRI의 이해와 정량분석

매트랩을 이용한 참조표준/뇌지도 제작

머리말

이 책은 제목이 말해 주듯이 ‘뇌졸중 뇌MR영상의 이해와 정량분석’을 돕기 위한 지식을 담고 있습니다. 그 리고, 한국인뇌MR영상데이터센터에서 뇌졸중 뇌MR영상 국가참조표준데이터와 허혈 뇌지도 작성을 위 해 개발한 매트랩 코드와 자세한 설명, 그리고 실제 독자들이 전 과정을 실습할 수 있는 예제 데이터도 제 공합니다(www.BrainMR.com 게시판에 연락처와 앞표지 뒷면에 씌어 있는 책 인증번호를 남기시면 됩니 다). 또한, 이런 지식과 방법론을 토대로 실제 한국인뇌MR영상데이터센터에서 국가기술표준원 / 참조표준 센터의 인증을 거쳐 등록시킨 한국인 뇌졸중 뇌MR영상 참조표준, 그리고 대뇌 백질변성 중증도를 100분 위 등수로 보여주는 한국인 뇌허혈 뇌지도를 부록에 실었습니다. 더 자세한 방법론과 응용분야에 대해 궁 금해하실 독자들을 위해 국제학술지인 Stroke과 Brain에 게재한 논문을 본문에 넣고 별쇄로도 제공합니다. 이 책이 뇌신경과학 연구자, 의료인, 의과대학(원) 학생, 그리고 영상처리 소프트웨어를 공부하는 연구 자 / 학생들 모두에게 도움이 되길 바랍니다. 출판을 위해 기꺼이 원고를 써 주신 집필자들께 감사드리고, 이 책이 출판될 수 있도록 힘써주신 범문 에듀케이션 유성권 대표님과 직원들께도 심심한 사의를 표합니다. 한국인뇌MR영상데이터센터와 오랜 기간 함께 해 주시고 있는 배희준 분당서울대 신경과장님과 CRCS-5 연구자(뒷장) / 연구원, 미국 MD Anderson 암센터 Dawid Schellingerhout 교수님, University of Wisconsin-Madison 정무경 교수님, 국가기술표준원, 한국표준과학연구원 채균식 성과확산부장님, 국가참조표준센터 김창근 센터장님과 이상태 박사님 포함 많은 분들께서 물심양면 도와주시지 않았다면 이 책은 세상에 나올 수 없었을 것입니다. 감사드립니다. 그 리고, 인제대 컴퓨터공학부 최흥국 교수님, 위베이스(Webace) 박경종 사장님, 한국인뇌MR영상데이터센터 에서 근무하면서 매트랩 코드를 작성해 주었던 우성호 박사님, 고맙습니다. 매트랩 코드를 수정하고 주석 을 붙이면서 약간이나마 그 동안의 노고를 몸으로 느낄 수 있었습니다. 늘 열심히 일하는 한국인뇌MR영 상데이터센터 공동센터장 류위선 교수와 센터 연구원들(뒷장), 그리고 원고 편집 작업을 도와준 이수경 연 구원에게 감사합니다. 마지막으로, 모든 뇌졸중 환자들의 쾌유를 진심으로 기원합니다. 2017년 2월 대표저자 김동억

Dong-Eog Kim MD, PhD was supported by grants from ‘National Center for Standard Reference Data, Ministry of Trade, Industry & Energy’ and ‘Ministry of Health & Welfare (HI12C1847; Korea Healthcare Technology R&D Project)’, and ‘Global Research Lab (GRL) program (NRF-2015K1A1A2028228) of the National Research Foundation’, funded by the Korean government, Republic of Korea. In addition, Dong-Eog Kim deeply thank the following researchers for their contributions. 분당서울대학교병원 신경과 교수 배희준 (뇌졸중학회 역학연구회 회장), 한문구, 김범준 동아대학교병원 신경과 교수 차재관, 김대현, 나현욱 전남대학교병원 신경과 교수 김준태, 박만석, 최강호 영남대학교병원 신경과 교수 이준 한림대학교 평촌성심병원 신경과 교수 이병철 (신경과학회 이사장), 유경호, 오미선 일산백병원 신경과 교수 홍근식, 조용진 노원을지병원 신경과 교수 박종무, 강규식 순천향대학교병원 신경과 교수 이경복 서울의료원 신경과 교수 박태환, 박상순 대전을지병원 신경과 교수 이수주, 김재국 동국대학교 일산병원 신경과 교수 정상욱, 류위선 고려대학교 의학통계학과 교수 이준영 서울아산병원 임상연구센터 교수 이지성 동국대학교 일산병원 신경과 뇌졸중 간호사 류주희 한국인뇌MR영상데이터센터 연구원 장형렬, 나정용, 김유화, 남정옥, 박은희, 양민경, 정선영

저자소개

김동억 교수 (Chapters 1, 6, 7, 8, 부록) • 서울대병원 신경과 전공의 / 뇌졸중 전임의, 서울의대 뇌신경과학 박사 • 하버드의대 영상의학과 분자영상연구소 펠로우 (2002~2005) • 동국대일산병원 신경과 교수 (진료분야: 뇌졸중) • 국가참조표준센터 지정 한국인뇌MR영상데이터센터 센터장 • 한국연구재단 지정 (동국의대–하버드의대 혈전–테라노스틱스) 글로벌 연구실 단장 • 연구분야: 뇌졸중MR영상 정량분석, 임상-영상 결합 빅데이터 딥러닝, 나노분자영상 김남국 교수 (Chapter 2) • 서울대 산업공학과 박사 • 미국 유타 뇌연구소 박사후 연구원 • 사이버메드 창립 / 대표이사 역임 • 서울아산병원 / 울산의대 융합의학과 / 영상의학과 교수 • 연구분야: 뇌MR영상처리, 컴퓨터보조수술, 의료영상 분야 인공지능, 4D 유동 MRI 김응엽 교수 (Chapter 3) • 성균관의대 의학박사 • 미국 신시내티 대학병원 신경방사선학 펠로우 • 가천의대 길병원 영상의학과 교수 (전문분야: 신경방사선학) • 대한뇌졸중학회 학술위원 • 미국 신경방사선학회 회원 • 연구분야: 뇌졸중 영상, 파킨슨증후군 영상 류위선 교수 (Chapters 4, 6, 7) • 서울대병원 신경과 전공의 / 뇌졸중 전임의, 서울의대 뇌신경과학 박사 • 보건복지부 역학조사관 (2009~2010) • 동국대일산병원 신경과 교수 (진료분야: 뇌졸중)

• 국가참조표준센터 지정 한국인뇌MR영상데이터센터 공동센터장 • 연구분야: 뇌 MR 영상 정량분석, 뇌-심장 결합연구 이승훈 교수 (Chapter 5) • 서울대병원 신경과 전공의 / 뇌졸중 전임의, 서울의대 뇌신경과학 박사 • 서울대학병원 신경과 교수 (진료분야: 뇌졸중) • 서울대학병원 의생명연구원 전임상실험실장 • (주) 세닉스 바이오테크 대표이사, 뇌혈관연구회 회장 • 미국심장학회 석학위원 (Fellow of the American Heart Association, FAHA) • 연구분야: 뇌졸중 신경영상의학, 나노의학

차례

C H A P T E R 01 들어가기 1 Introduction 참고문헌 • 4 C H A P T E R 02 자기공명영상의 원리 5 Principles of Magnetic Resonance Imaging 1. 자기공명영상(MRI)이란? • 5 자기공명영상(MRI) 기본이해 • 5 스핀에코 시퀀스 (spin-echo sequence) • 8 기울기에코 영상 (gradient-echo imaging; GRE) • 10 FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) MRI • 11 조영증강영상(contrast enhanced imaging) • 11 확산강조영상 (diffusion-weighted MRI; DWI) • 14 2. 뇌경색 MR 영상 및 뇌병변 분할/정합 • 16 뇌경색 코어(Infarct Core) 분할 • 16 FLAIR MR 영상 • 18 T2강조영상 (T2-weighted MRI) • 18 경사에코 영상 • 18 관류강조영상 정량화 • 18 3. 뇌 템플릿 정합 • 19 참고문헌 • 21

C H A P T E R 03 뇌졸중 뇌자기공명영상 판독 23 Magnetic Resonance Imaging in Stroke: Diagnosis & Therapeutic Implications 1. 확산강조영상 • 24 뇌경색의 위치, 분포, 체적 평가 • 25 추적 검사에서 새로운 뇌졸중 관련 병변의 발생 • 30 확산강조영상에서 보이는 고신호강도 병변과 액체감쇠역전회복영상에서 보이는 병변의 일치 여부 • 33 확산강조영상에서 확산이 제한되어 뇌경색과 구분이 필요한 경우 • 34 2. 액체감쇠역전회복영상 • 34 뇌경색과 혈관주위공간의 구분 • 36 소량의 거미막하출혈 진단 • 38 고신호강도혈관소견 • 38 혈액뇌장벽(blood-brain barrier) 손상 여부 판단 • 40 T2 강조영상 • 40 T1강조영상 • 41 위상에코영상 • 44 관류 영상 • 44 혈관영상 • 49 참고문헌 • 51 색인 • 52 C H A P T E R 04 한국 뇌경색 환자의 뇌백질변성과 뇌졸중 위험인자 및 뇌경색 예후와의 연관성 53 The Links between White Matter Hyperintensities and Stroke Risk Factors or Post-stroke Outcomes in Korean Patients with Cerebral Infarction 1. 뇌백질변성 (white matter hyperintensities of presumed vascular origin) • 53 2. 뇌백질변성의 기전 • 55 3. 뇌백질변성의 위험인자 • 55 4. 뇌백질변성과 초급성기 뇌경색 치료 • 58 5. 뇌백질변성과 뇌졸중의 예후 • 60 6. 뇌백질변성과 뇌졸중의 발생 및 재발 • 64 참고문헌 • 65

C H A P T E R 05 T2*경사에코영상 및 자화강조 영상을 이용한 미세출혈 진단 69 Detection of Cerebral Microbleeds using T2* Gradient-echo Imaging and Susceptibilityweighted Imaging 1. T2* 경사에코영상 (T2* gradient echo imaging, GRE) • 69 GRE 영상의 원리 • 69 시퀀스의 종류: gradient echo (GRE) 혹은 spin echo (SE) • 70 에코 시간의 효과 • 71 자기장 강도의 효과 • 71 공간 해상도 • 72 2. 자화강조영상 (Susceptibility-weighted imaging) • 72 3. 미세출혈(Cerebral microbleeds) • 73 미세출혈의 진단 • 73 미세출혈의 병리와 분포 • 74 미세출혈의 역학과 위험인자 • 75 미세출혈의 임상적 의의 • 76 4. 맺음말 • 78 참고문헌 • 78 C H A P T E R 06 Grading and Interpretation of White Matter Hyperintensities Using Statistical Maps 83 ABSTRACT • 84 Introduction • 85 Materials and Methods • 87 Study population • 87 Clinical database • 89 Brain MRI and quantitative image registration • 89 Statistical anatomic maps: WMH frequency-volume maps • 96 Statistical analysis • 96 Results • 99 Patients and WMHs • 99 Frequency-volume maps • 99 Associations between WMH volume and risk factors • 99 Analyses after two-by-two stratification by hypertension and age (# 69 vs. $ 70) • 105 Discussion • 108

Conclusion • 115 Acknowledgments • 115 Sources of Funding • 115 Disclosures • 115 References • 116 C H A P T E R 07 Stroke Outcomes Are Worse With Larger Leukoaraiosis Volumes 121 ABSTRACT • 122 Introduction • 123 Materials and methods • 124 Participants • 124 Clinical data collection • 124 Definition of early neurological deterioration and late recurrence of stroke • 125 Magnetic resonance image registration and analysis • 126 Data analysis and statistics • 127 Results • 129 Baseline characteristics and univariate analyses • 129 Association between WMH quintiles and 3-month modified Rankin Scale for the entire study population • 130 Association between WMH quintiles and 3-month modified Rankin Scale for each stroke subtype • 130 Association between WMH volume and the initial neurological severity at admission • 134 Association between WMH quintiles and the incidence of early neurological deterioration • 137 Association between WMH quintiles and early or late stroke recurrence • 140 WMH quintiles and functional recovery from discharge to 3-month • 140 Early neurological deterioration-adjusted 3-month modified Rankin Scale score • 140 Discussion • 142 Conclusion • 148 Funding • 148 References

C H A P T E R 08 매트랩을 이용한 뇌 MR영상 정량분석 및 매핑 153 Matlab-based Quantitative Brain MRI Analysis and Mapping c:\data\bmp2nii\m_file\mk3DNIfTI_with_2DBMPs_316S4one_folder_final.m • 154 c:\data\templates\24_slices_nii_templates\mk6mm_thick_24_slicesTemplate.m • 160 c:\data\make24s_nii\m_file\mk3D24slices_from_316S.m • 162 c:\data\mkFreqMap\m_file\mkFreqMapWithNIfTI.m • 166 c:\data\mkFreqMap\m_file\overlayMap.m • 168 c:\data\quantification\count_lesion_voxels_on_24S_nii\ count_lesion_voxels_on_24S_nii.m • 172 c:\data\quantification\count_lesion_voxels_on_bmp\ count_lesion_voxels_on_BMP_file.m • 174 c:\data\quantification\calculation_of_vol_percentage\calVolPct.m • 176 c:\data\quantification\calculation_of_vol_percentage\calTotalVolume.m • 181 c:\data\mkFreqVolMap\mkFreqVolMap.m • 183 c:\data\mkFreqMapWithBMP\m_file\mkFreqMapWithBMP.m • 190 c:\data\mkFreqMapWithBMP\m_file\overlayMap4BMP.m • 191 c:\data\quantification\vox\sl_sel.m • 193 참고문헌 • 195 A P P E N D I X I 만성 뇌허혈 (대뇌 백질변성) 참조표준 뇌지도 Atlas 197 A P P E N D I X II 뇌졸중 뇌MR영상 참조표준 Tables 217 1. FLAIR MRI: 만성 뇌허혈 병변 (white matter hyperintensity; leukoaraiosis); n = 1294 • 220 2. T2-weighted MRI: 무증상 만성 뇌경색 병변 volume % (of the brain) • 230 3. Diffusion MRI: 급성 뇌경색 병변 volume % (of the brain) • 235 4. Gradient-echo (GRE) MRI: 급성 뇌경색 병변 volume % (of the brain) • 244 5. FLAIR MRI: 만성 뇌허혈 병변 (white matter hyperintensity; leukoaraiosis); n = 5164 [2016년 참조표준 등록 자료 (n = 5164)] • 247

A P P E N D I X III MATLAB Code 257 c:\data\bmp2nii\m_file\mk3DNIfTI_with_2DBMPs_316S4one_folder_final.m • 258 c:\data\templates\24_slices_nii_templates\mk6mm_thick_24_slicesTemplate.m • 260 c:\data\make24s_nii\m_file\mk3D24slices_from_316S.m • 261 c:\data\mkFreqMap\m_file\mkFreqMapWithNIfTI.m • 263 c:\data\mkFreqMap\m_file\overlayMap.m • 264 c:\data\quantification\count_lesion_voxels_on_24S_nii\ count_lesion_voxels_on_24S_nii.m • 266 c:\data\quantification\count_lesion_voxels_on_bmp\ count_lesion_voxels_on_BMP_file.m • 267 c:\data\quantification\calculation_of_vol_percentage\calVolPct.m • 268 c:\data\quantification\calculation_of_vol_percentage\calTotalVolume.m • 271 c:\data\mkFreqVolMap\mkFreqVolMap.m • 272 c:\data\mkFreqMapWithBMP\m_file\mkFreqMapWithBMP.m • 276 c:\data\mkFreqMapWithBMP\m_file\overlayMap4BMP.m • 277

들어가기

뇌졸중은 갑자기 뇌혈관이 막히거나(=뇌경색) 터져서(=뇌출혈) 발생하며 단일 질환으로서 우리나라 사망 률 2위를 차지하고 있다. 그리고, 생존자의 많은 수가 신체장애를 가지게 되기 때문에 환자와 가족의 고통 뿐 아니라 사회적으로 노동력 상실과 부양 비용 증가로 인한 경제적 부담이 많은 질환이다. 우리나라에서 만 매년 약 20만명의 뇌졸중 환자가 새로 발생하고 있으며, 고령화 사회로 접어들면서 뇌졸중 유병률이 약 2~3배 이상 증가할 것으로 예측된다. 뇌자기공명(MR)영상은 뇌혈관질환의 예측, 진단 및 치료 방침 결정에 있어 가장 핵심적인 자료임에도 불구하고 임상현장에서 빠르고 손쉽게 사용할 수 있는 객관적이고 정량적인 참조표준데이터가 없었다. 뇌 MR영상에서 관찰되는 뇌병변의 형태, 숫자, 위치 및 크기는 사람에 따라 매우 다양하다. 따라서, 개별 환 자의 뇌MR영상에서 관찰되는 뇌졸중 관련 뇌병변이 가지는 정량적 의미를 도출함에 있어 주로 의사의 개 인적 경험과 기억에 의존하고 있는 형편이다. 즉, 뇌MR영상에서 관찰되는 뇌병변을 정량적/객관적으로 신 속하게 평가하는 일은 쉽지 않다. 그리고, 수치자료와 달리 영상자료가 가지는 특성으로 인해 영상 소견의 정량적 의미를 환자에게 정확히 전달하기 어려운 경우도 많다. 신경계 주요 질환의 병변은 뇌MR영상에서 잘 관찰되며, 특히 임상적으로 증상이 나타나기 전에 이상 소견이 보이는 경우가 많다. 뇌졸중 환자 뿐 아니라 일반인에서도 무증상 뇌경색을 포함한 허혈성 병변이 뇌MR영상에서 관찰되는 경우가 많아 뇌경색 예방을 위한 진료에 도움이 되고 있으나 정확한 해석이 어려 운 경우도 많다. 예를 들어 환자의 뇌MR영상에서 뇌백질변성과 같은 허혈성 뇌병변이 발견되는 경우 성별 및 위험인자를 고려하였을 때 ‘몇 살 정도의 뇌에서 평균적으로 관찰되는 소견이다’라고 설명할 수 있는 뇌 MR영상 참조표준데이터(standard reference data)가 있으면 진료에 도움이 될 수 있을 것이다. 한국인뇌MR영상데이터센터에서는 뇌MR영상 참조표준데이터 (부록 II) 생성을 위해 뇌MR영상 정량 구축을 위한 소프트웨어 Image_QNA package (Lesion Registrator + Analyzer)를 개발하였고, 국제학술 지에 보고한 바 있다.

한국인뇌MR영상데이터센터에서는 ImageQNA를 이용해 전국 11개 대학병원에 급성 뇌경색으로 입 원한 환자들의 뇌MR영상에서 관찰되는 ‘뇌졸중 관련 뇌병변’을 분할(segmentation) 후 표준화된 좌표 공 간인 뇌표준판으로 정합(registration)하여 이진영상(binary image; 복셀별로 병변 유무 여부가 표시됨)으 로 저장해 오고 있다. Montreal Neurological Institute (MNI) Brain Template을 포함한 뇌표준판은 복잡 하고 모양과 크기의 개인 편차가 큰 ‘뇌’ 들의 표준 영상으로서 고유의 3차원 좌표계를 가지고 있다. 다양한 MR sequence로 촬영된 다수 피험자들의 영상 자료를 하나의 표준화된 좌표 공간으로 정합시키면 정성적 인 그래픽 자료가 정량분석이 가능한 수치 자료로 변환된다.

주목할 점은, 뇌MR영상 자료의 정량 구축과 더불어 (전국 규모의 CRCS-5 뇌졸중 연구팀과 협력함으 로써) 다양한 임상 자료(환자 당 변수 약 700여개)를 함께 구축함으로써 영상 자료와 임상 자료가 링크되 어 있는 최초의 Image-based stroke registry (영상 기반 뇌졸중레지스트리)를 구축하였다는 것이다. 즉, 뇌 MR영상 소견과 뇌졸중 임상 소견이 결합된 새로운 가설 수립 및 연구 수행을 위한 복잡한 쿼리를 신속하 게 해결할 수 있는(예. 8장 그림 8-8) 시스템을 갖추었고, 2017년 1월 기준 레지스트리에 등록된 환자의 수 는 약 ‘만 사천’ 명이다. 뇌경색 발병 후 급성기 악화 여부 및 원인 / 급만성기 재발 여부 / 급만성기 장애 점수 등이 뇌MR영상 자료와 함께 전향적으로 수집되어 만들어진 이 데이터베이스는 한 달 단위의 정기적인 자체 심사(audit)를 거치고 있다. 그리고, 이 데이터베이스를 바탕으로 등록된 뇌MR영상 참조표준(부록 II; http://www.srd. re.kr/db/dbList.do?selectedId=S10003001)은 소급성 및 불확도 측면에서 신뢰도가 높은 자료로서 국가기 술표준원/국가참조표준센터의 인증을 받았다. 대뇌백질변성 참조표준의 경우 테이블 뿐 아니라 그래픽 형 태의 도판(한국인 뇌허혈 뇌지도; 별첨)을 제작하여 전국 병의원 150여개 소에 배포함으로써 뇌졸중을 포 함한 뇌혈관질환 진료에 활용하도록 하였다. 연령대 별 뇌백질변성 백분위에 해당하는 Frequency-volume map(8장 참조)을 참조할 수 있도록 되어 있는데, 각 연령대에 해당하는 참조표준 뇌지도 영상을 보고 진료 받는 환자의 액체감쇠역전회복영상(fluid attenuation inversion recovery; FLAIR MRI)에서 관찰되는 백 질변성과 비슷한 크기의 뇌병변이 (빨간색으로 표시되어) 있는 뇌 그림을 찾음으로써 만성 뇌허혈의 심한 정도가 뇌경색 환자 기준 몇 퍼센타일(100명 중 몇 등)에 해당하는지 확인하면 된다.

전술하였듯이, 임상 자료 뿐 아니라 뇌MR영상 자료도 수치 자료로 변환되어 있기 때문에, 한국인뇌 MR영상데이터센터에서 정량구축한 DB가 인공지능 deep learning (딥러닝) 목적에 최적화 되어 있다는 판 단하에 이 분야 연구 수행을 통해 빅데이터 기반 의료 비즈니스 모델로의 확장을 위해 노력하고 있다. 정량 구축된 뇌MR영상 (1 시퀀스) 24 슬라이스에 100만 복셀 정도의 정보가 있고, 뇌졸중 환자 1명당 4 시퀀스 의 뇌MR영상을 얻어 약 700개의 임상정보와 결합시켰다는 점, 그리고 현재까지 등록된 환자 수를 고려하 면 약 30조 유닛의 정보를 가진 방대한 규모의 영상-임상 결합 DB인 셈이다. 본 연구팀이 대규모로 정량구 축한 본 DB의 경우 MR 영상에 있는 복셀 하나 하나가 병변에 해당하는지 병변이 아닌지에 대한 정보가 저 장되어 있기 때문에, 영상-임상 결합 빅데이터를 이용한 인공지능 딥러닝 작업이 원활하게 진행되고 있다. 2차원 (x-y면) 영상들이 (z-축 방향으로) 쌓여 체적-데이터(volumetric data)를 이루고 있는 뇌MR영상 은 수학적으로 볼 때 행렬로 이루어져 있다. 3차원 배열의 원소값에 해당하는 (뇌MR영상의) 복셀들이 가 지는 신호강도(signal intensity)의 위치, 크기, 개수, 성상 등은 뇌졸중을 포함한 뇌질환 환자의 진단과 치료 에 결정적으로 중요한 정보를 많이 제공한다. 이 책에서 제공하는 ‘뇌졸중 뇌MR영상의 이해’를 돕기 위한 6개의 장(chapter)과 그 뒤에 나오는 ‘매트랩(Matlab; 행렬을 기반으로 한 소프트웨어)을 이용한 뇌MR영 상 정량분석’에 관한 chapter를 읽고 나면 뇌MR영상을 바라 보는 시각과 영상 분석 실력이 이전과는 크게 달라질 것으로 생각한다. 참고문헌 Kim, DE, Park, KJ, Schellingerhout, D, Jeong, SW, Ji, MG, Choi, WJ, Tak, YO, Kwan, GH, Koh, EA, Noh, SM, Jang, HY, Kim, TY, Jeong, JW, Lee, JS & Choi, HK. A new image-based stroke registry containing quantitative magnetic resonance imaging data. Cerebrovasc Dis. 2011;32:567-76. Ryu, WS, Woo, SH, Schellingerhout, D, Chung, MK, Kim, CK, Jang, MU, Park, KJ, Hong, KS, Jeong, SW, Na, JY, Cho, KH, Kim, JT, Kim, BJ, Han, MK, Lee, J, Cha, JK, Kim, DH, Lee, SJ, Ko, Y, Cho, YJ, Lee, BC, Yu, KH, Oh, MS, Park, JM, Kang, K, Lee, KB, Park, TH, Choi, HK, Lee, K, Bae, HJ & Kim, DE. Grading and interpretation of white matter hyperintensities using statistical maps. Stroke. 2014;45:3567-75. Ryu, WS, Woo, SH, Schellingerhout, D, Jang, MU, Park, KJ, Hong, KS, Jeong, SW, Na, JY, Cho, KH, Kim, JT, Kim, BJ, Han, MK, Lee, J, Cha, JK, Kim, DH, Lee, SJ, Ko, Y, Cho, YJ, Lee, BC, Yu, KH, Oh, MS, Park, JM, Kang, K, Lee, KB, Park, TH, Lee, J, Choi, HK, Lee, K, Bae, HJ & Kim, DE. Stroke Outcomes Are Worse With Larger Leukoaraiosis Volumes. Brain. 2017;140:158-70.

뇌졸중 뇌자기공명영상 판독

갑자기 생긴 마비, 구음장애, 언어장애, 어지러움증 등 초급성 뇌졸중이 의심되는 경우 일반적으로 비조영 증강 컴퓨터단층촬영(nonenhanced computed tomography [CT])을 신속히 시행하여 뇌출혈을 배제해야 한다. 이후, CT 혈관촬영술(CT angiography)을 시행하여 뇌혈관이 막혔는지 확인하여 혈전 제거술을 고 려해야 하는 경우도 많다. 필요에 따라 CT관류영상(CT perfusion)이나 다중시기(multi-phase) CT 혈관촬 영술을 추가하는 경우도 있다. 이런 환자의 진단 및 치료 방침 결정시 CT를 활용하는 방법은 최근 여러 임 상 연구에서 그 유용성이 입증되었으나, 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)을 선호하는 임 상가(혹은 연구자)들이 있다. 그 이유는 다음과 같은 몇 가지 이유 때문이다. 비조영증강 CT 영상은 MRI에 비해 뇌경색 병변을 탐지해 내는 민감도가 낮고 관찰자간 차이가 비교적 크다. CT관류영상의 등장으로 뇌 경색 병변에 대한 진단적 민감도 및 특이도가 향상되었으나 여전히 관류영상의 여러 지표 중 어떤 것이 가 장 정확한지 결정되지 않았다. 또한, 뇌간(brainstem) 같은 작은 구조물이나 뇌백질에 발생한 작은 뇌경색은 비조영증강 CT(혹은 CT 관류영상)에서 진단하기 어렵다. 반면, 확산강조영상(diffusion-weighted imaging, DWI)은 급성 뇌경색 진단 민감도가 매우 높고, 조영제 투여 없이 영상을 얻을 수 있다. 자기공명영상을 이 용하면 확산강조영상 — 액체감쇠역전회복영상(fluid-attenuated inversion recovery imaging, FLAIR) 불일 치(mismatch) 개념을 활용하여 재관류를 통해 살릴 수 있는 가역성 허혈 병변의 크기를 추정할 수 있다. 또 한, 만성 미세출혈(old microbleed) 발견, 열공경색(lacunar infarct)의 진단 및 혈관주위공간(perivascular space)과의 구분, 조영제를 사용하지 않는 뇌관류 및 뇌혈관 영상 획득, 혈관벽영상 획득 등과 같이 CT에 서 얻을 수 없는 정보를 제공하거나 CT보다 우월한 장점이 있어서 초급성기뿐 아니라 급성기 이후 뇌졸중 환자에서도 유용성이 크다. 이 장(chapter)에서는 뇌졸중 환자에 적용하고 있는 여러 가지 자기공명영상 기 법을 사용해 얻어진 뇌MR영상의 판독 시 알아야 할 사항들을 정리하였다.

1. 확산강조영상

급성 뇌경색 병변은, 세포 손상 및 부종 등으로 인해 정상 뇌조직보다 조직액 물 분자의 확산이 제한되므 로, 확산강조영상에서 주변 뇌조직보다 밝게 보인다. 이는 매우 직관적이어서 CT에서 발견하기 어려운 작 은 뇌경색 병변(그림 3-1)이나 초급성 뇌경색 병변(그림 3-2) 진단 시 강점을 갖는다. 또한, 확산강조영상에 서 보이는 병변의 거의 대부분은 비가역적 변화를 겪는다고 알려져 있으므로, 일반적으로 이 병변을 뇌경 색중심부(infarct core)로 간주한다. 뇌경색이 의심되는 환자에서 확산강조영상의 판독시 평가하는 내용은 다음과 같다. • 뇌경색의 위치, 분포, 체적 • 추적검사시 새로 생긴 뇌졸중 관련 병변의 유무 (및 위치, 분포, 체적) • 확산강조영상에서 보이는 고신호강도 병변이 액체감쇠역전회복영상에서와 일치하는 지 여부 • 뇌경색과 유사한 다른 질환의 감별

뇌경색의 위치, 분포, 체적 평가

뇌경색의 위치, 분포, 체적에 따라 뇌경색의 원인을 추정할 수 있으므로 이에 대한 판단이 필요하다. 예 를 들어, 작은 뇌경색이 양쪽 대뇌 반구에 흩어져 있는 경우나 양측 대뇌의 여러 영역에 뇌경색이 관찰되 는 경우 근위부 혈관이나 심장에서 생긴 혈전이 원위부로 흘러와서 뇌혈관을 막아 생기는 색전성 뇌경색 (embolic infarct)을 고려할 수 있다(그림 3-3). 그리고, 단일피질하뇌경색(single subcortical infarct)이 있는 경우 소혈관병(small vessel disease, SVD) (그림 3-4), 단일피질하뇌경색이 3개의 영상 단면(5 mm 두께 영 상) 이상 나타나는 경우 가지죽상병(branch atheromatous disease) (그림 3-5), 특정 대뇌 영역에 나타나는 경우(그림 3-2, 중뇌동맥 M2분절; 그림 3-6, 전맥락막동맥) 근위부 혈관 협착 혹은 폐색을 짐작할 수 있 다. 일반적으로 알려져 있는 대뇌관류영역이 아닌 비전형적 양상으로 두 군데 영역 이상 동시에 침범한 경 우(예, 중뇌동맥영역과 후뇌동맥영역) 색전증(embolism)에 의한 뇌경색일 수도 있으나 모야모야병도 고려 하여야 한다(그림 3-7).

그림 3–3 뇌전반에 걸쳐 관찰되는 여러 개의 급성 허혈성 뇌경색 병변. 어지럼과 오른쪽 상지위약으로 내원한 44세 여자의 확산강조영상에서 뇌 전반에 걸쳐 여러 개의 작은 급성 뇌경색 병변이 흩어져 있다. 조영증강자기공명혈관조영술 에서 혈관에 이상소견이 없었고, 혈액 검사를 포함한 다양한 검사 결과 과다호산구증가증(hypereosinophilia)으로 인한 뇌색전증(cerebral embolism)으로 최종 진단되었다

그림 3–4 소혈관병으로 인한 단일피질하뇌경색. 왼쪽 위약감으로 내원한 52세 남자 환자의 확산강조영상(DWI)에서 오른쪽 대뇌부챗살(corona radiata)에 급성 단일피질하뇌경색 병변이 있다(화살표). 자기공명혈관조영술(MRA)에서 뇌경 색 병변부위 근처까지 렌즈핵줄무늬체동맥(lenticulostriate artery)이 유지되어 있으며 M1분절에 협착이 뚜렷하지 않아, 소혈관병(small vessel disease)으로 판단하였다.

매트랩을 이용한 08 뇌 MR영상 정량분석 및 매핑

본 장(chapter)에서는 매트랩 예제를 제시하면서 뇌MR영상을 정량 분석하고 뇌지도를 작성하는 방법에 대 해 기술하고 있다. 한국인뇌MR영상데이터 센터에서 실제 사용하고 있는 방법이며, 이를 토대로 국가참조 표준데이터(www.srd.re.kr/db/dbList.do?selectedId=S10003001)와 뇌허혈 뇌지도(www.brainMR.com)가 만들어졌다. 대부분의 매트랩 코드는 한국인뇌MR영상데이터센터에서 근무했던 우성호 박사가 작성한 것 이다. 저자는 예제를 준비하고, 이에 맞추어 코드를 수정하였으며, 주석을 달았다. (예제) 매트랩 코드에 중 대한 오류가 없음은 확인하였으나 더 ‘정돈된’ 코딩이 가능하다는 점은 인정한다. 영상 데이터와 매트랩 코 드 파일이 제공되므로 (결과 파일도 제공함) 직접 '돌려'보면서 글을 읽으면 더 효율적일 것으로 생각한다. 주석이 오히려 ‘방해’가 되는 독자를 위해 주석이 없는 매트랩 코드를 부록에 따로 제공한다.

c:\data\bmp2nii\m_file\mk3DNIfTI_with_2DBMPs_316S4one_folder_final.m % Making a 1-mm-thick-316-slices-containing NIfTI (Neuroimaging Informatics Technology Initiative % ANALYZETM 스타일 파일 포맷) file using multiple BMP files % Copyright 2017. (Korean Brain MRI Data Center) All Rights Reserved. % 환자의 뇌MR영상 DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) 파일 들에서 관찰되는 병변을 분할 %%(segmentation) 하여 표준 MNI 템플릿 (Montreal Neurological Institute template) 뇌영상과 같은 좌표계로 %%정합(registration)하여 만든 BMP 영상 들을 이용 하여 301*370*316 (301*370 영상 316개 슬라이스) 배열을 가지는 %%NIfTI 파일 1 장을 생성시키는 프로그램. 예제 파일로 제공되는 BMP 영상 들은 MNI 템플릿 영상 316개 슬라이스 중 139개, %%즉 [13:2:289] 번 슬라이스를 BMP 포맷 파일로 전환시켜 만든 BMP 템플릿(그림 8-1)에 fluid attenuation inversion %%recovery (FLAIR) MR DICOM 영상에서 만성 허혈성 (chronic ischemic) 뇌백질변성 (white matter hyperintensity) %%병변이 관찰되는 위치에 해당하는 슬라이스를 선택 사용하여 만들어 졌으며, 병변 부위 복셀들은 보라색, 나머지 부위 복셀들은 %%검정색으로 되어 있음 (즉, binary images; 이진 영상). 병변이 있는 부위에 해당하는 복셀이 보라색 (red = 255, green = 0, %%blue % = 255), 병변이 없는 부위에 해당하는 복셀이 검정색 (red = 0, green = 0, blue = 0)으로 표시되어 있음. %%한국인뇌MR영상데이터센터에서 사용한 방식으로서, 어떤 환자의 뇌MR영상 DICOM 파일이 총 20 장인데 병변이 있는 슬라이스가 %%8장이면 그 환자에 대해 최종적으로 8장의 BMP 파일이 저장되도록 (2017년 1월 기준 약 10,000명 가까운 수의 급성 뇌경색 %%환자에 대한) 뇌MR영상 자료를 정량 구축하였음 (그림 8-2). 이렇게 환자의 뇌MR영상 원본 DICOM 파일 중 병변이 있는 파일을 %%골라 병변을 분할한 후 BMP 템플릿으로 정합하여 정량 구축시킬 때, 파일 이름의 16~18번째 문자열이 [13:2:289] 중 해당 %%슬라이스 번호를 표시하도록 하였음. 병변이 등록된 BMP 파일이 없는 슬라이스 번호에 대해서는 그 위치에 병변이 없다는 정보가 %%저장되는 셈임. 각 BMP 슬라이스가 픽셀이 아니 복셀로 이루어져 있으나 ‘단면’을 보여준다는 관점에서 2차원 영상이라 생각하면, %%NIfTI 파일은 이런 슬라이스들이 모여 뇌 전체를 보여 주는 3차원 영상이라 생각할 수 있음. 3차원으로 변환될 때, 원본 DICOM %%MR 영상이 어떻게 얻어졌는지(특히, 슬라이스 두께 및 슬라이스간 간격)를 고려하는 일종의 보간법(interpolation)을 사용하게 %%됨. 참고로, 완성된 NIfTI 파일을 읽어 들일 수 있는 소프트웨어는 그림 8-3 예시에 사용된 MRIcron (http://people.cas. %%sc.edu/rorden/mricron/index.html), statistical parametric mapping (http://www.fil.ion.ucl.ac. %%uk/spm/), ImageJ (https://imagej.nih.gov/ij/) 등을 포함하여 다수가 있다. clear all; clc; templateN = 'c:\data\templates\MNI_template\ch2better.nii'; % 301*370*316 배열로 구성된 템플릿 뇌MR영상. 즉, ch2better.nii = 301*370 배열 2차원 영상 316개로 이루어진 NIfTI %% 파일로서 1개 헤더 정보 포함되어 있음. % voxel 크기 = 0.5×0.5×0.5 mm3 V = spm_vol(templateN); % 템플릿 뇌MR영상의 헤더 정보가 변수 V로 저장됨 [Y, XYZ] = spm_read_vols(V); % 헤더 정보 V를 이용해 읽은 영상 데이터가 변수 Y (301*370*316 배열)로 저장됨. 흑백 영상인 ch2better.nii에서 뇌실질이 %%아닌 공간의 복셀은 원소 값으로서 0을 가지고 있고 (흑색), 1 이상은 뇌실질에 해당하는데 검정색에 가까운 회색에서 흰색으로 %%그 밝기가 증가할 수록 숫자가 커지며 최대값은 130임. tempData = zeros(size(Y)); % 배열 Y와 같은 크기의 배열 tempData를 만들고 원소 값을 0으로 채워 넣음 dcmDir = 'c:\data\dicom\'; % DICOM 영상 파일이 있는 폴더

bmpDir = 'c:\data\bmp\'; % bmp 영상 파일이 있는 폴더 bmpls = dir([bmpDir '*Flair*.bmp']); % bmp 파일들이 있는 폴더 내 파일 리스트 포함 폴더 정보를 bmpls라는 구조체(structure)로 저장 PSnum{1,1} = 'Pt No'; PSnum{1,2} = 'Slice No'; for i = 1:length(bmpls), % 폴더 내 bmp 파일 수 만큼 반복 수행 PSnum{i+1,1} = bmpls(i).name(5:8); % bmp 파일 이름의 5~8번째 문자열이 환자 번호 → PSnum 셀 1열에 저장 PSnum{i+1,2} = str2num(bmpls(i).name(16:18)); % bmp 파일 이름의 16~18번째 문자열이 템플릿 슬라이스 번호인데, 이 문자열을 수치로 바꿔서 PSnum 셀 2열에 저장 end k = 1; j = 1; err = 0; while k < length(bmpls) if j == 1 try dcmName = [dcmDir bmpls(k).name(1:8) 'f' bmpls(k).name(11:14) '0001.dcm']; % 병변 부위를 표시한 BMP 영상 파일들을 만드는 데 사용한 뇌MR영상 원본 DICOM 파일들 중 하나의 이름을 변수 % dcmName으로 저장. 같은 환자의 (같은 sequence) 뇌MR영상의 경우, 서로 다른 슬라이스라 하더라도 (아래 작업 % 과정에서 필요한) 주요 헤더 정보는 똑같기 때문에 환자 1명 당 대표로 1 개의 DICOM 파일만 있으면 됨. dcmInfo = dicominfo(dcmName); % DICOM 영상의 헤더 정보를 dcmInfo 변수(구조체)에 저장 SliceThickness = dcmInfo.SliceThickness; % 상기 구조체 dcmInfo에 포함된 정보 중 영상 슬라이스의 두께(mm, z-축)를 SliceThickness라는 변수에 저장. if ~isfield(dcmInfo, 'SliceThickness'), % dcmInfo에 슬라이스 두께 정보가 누락되어 있으면 SliceThickness = 5; % 슬라이스 두께를 5 mm로 간주함 end catch % 폴더 내에 DICOM 파일이 없는 경우 에러 처리 작업 warning('no dcm'); err=err+1; err_log{err}=[bmpDir bmpls(k).name]; dcmInfo = dicominfo([dcmDir 'KDE_0001flair0001.dcm']); SliceThickness = 5; end end while ((k==1) | (j==1) | (PSnum{k+1,1}==PSnum{k,1})) bmpName = [bmpDir bmpls(k).name] % bmp 파일 이름을 bmpName 변수에 저장 bmpData = imread(bmpName); % bmp 파일을 읽어서 bmpData 변수에 370*301*3 배열 (Red, Green, Blue 값을 각각 저장하는 370*301 배열 % 3개)로 저장 tempData1 = bmpData(:,:,1); tempData1(find(tempData1 == 255)) = 1; % Red 값을 저장하는 370*301 배열을 tempData1 변수에 저장하고, 병변이 있는 부위에 해당하여 수치가 255인 % 원소들을 찾아 1로 바꿔 줌. 전술한 것 처럼 병변이 없는 곳의 원소 값으로는 원래 0 이 할당되어 있음 for m = 1:SliceThickness, tempData(:,:,PSnum{k+1,2}) = tempData1'; tempData(:,:,PSnum{k+1,2} - m) = tempData1'; tempData(:,:,PSnum{k+1,2} + m) = tempData1'; % 예를 들어 175번 BMP 영상 파일의 경우, 이것을 만드는데 사용한 원본 DICOM 뇌MR영상의 슬라이스 두께가 5 mm % 라면, 5차례 반복 작업을 수행함으로써 (301*370*316 배열의 tempData 변수의) z-축에 해당하는 1 ~ 316번

% 중 170 ~ 180번에 해당하는 301*370 행렬 11 개 모두에 175번 BMP 영상이 가지고 있는 병변 정보가 (즉, % 뇌병변이 있는 부위 복셀에 해당하는 원소 값 들이 1로) 기록됨. ch2better.nii 템플릿, 즉 Y, 즉 tempData % 배열이 3차원 뇌MR영상으로서 복셀 두께가 0.5 mm 이므로 11개 슬라이스가 합쳐지면 원본처럼 약 5 mm (예제의 % 경우 정확히는 5.5 mm) 두께가 됨. end k=k+1; j=0; if k>length(bmpls) break; end end StempData = size(tempData); % tempData의 크기 = [370, 301, 316] for y = 1:StempData(3), % StempData(3) = 316, 따라서 본 루프를 슬라이스 수인 316회 반복 tempData(:,:,y) = fliplr(tempData(:,:,y)); % NIfTI 파일과 BMP 파일의 좌우가 반전 관계. end n=k; if n>length(bmpls) n=n-1; end Working = ['saving ' '#' num2str(n-1) ' data'] saveFname = ['c:\data\bmp2nii\316sNIfTI\' bmpls(n-1).name(1:8) '_flair_316S.nii']; % NIfTI 포맷으로 저장되는 파일의 이름을 BMP 파일의 이름과 동일하게 가져가되 확장자만 BMP가 아닌 nii로 바꿈 tempV = V; tempV.fname = saveFname; tempV.private.dat.fname = saveFname; % 템플릿 뇌MR영상 ch2better.nii의 헤더를 차용하여 새로 변환 저장되는 NIfTI 파일의 헤더를 만드는 과정 res = spm_write_vol(tempV, tempData); % 상기 (파일 이름 포함) 헤더 정보와 tempData 배열을 가지고 최종적으로 saveFname으로 저장된 이름을 붙인 NIfTI 파일을 % 생성 후 저장시킴 j=1; tempData = zeros(size(Y)); end

그림 8–1 BMP 템플릿 영상. MNI 템플릿 영상 316개 슬라이스 중 139개, 즉 [13 : 2 : 289] 번 슬라이스를 BMP 포맷 파일로 전환시켜 만든 영상이며, 한국인뇌MR영상데이터센터에서 뇌MR영상에서 관찰되는 뇌 졸중 관련 뇌병변을 정합시키는 템플릿으로 사용되고 있다.

그림 8–2 BMP 템플릿을 이용한 뇌허혈 병변 등록 예. 이 환자의 경우 FLAIR MR DICOM 영상 총 20장 중 만성 뇌허혈을 시사하는 뇌백질변성이 고신호강도로 관찰되는 슬라이스가 8장이어서(1행) 8장의 템플릿 BMP(2행)를 선택 하여 병변 등록을 수행하였고(3행), 최종적으로 저장 보관되는 BMP 파일은 4행과 같다. 이와 같이 한국인뇌MR영상 데이터센터에서 (자체 개발한 영상처리 소프트웨어인) ImageQNA-Registrator를 사용하여 분할(segmentation) / 등 록(registration)하고 있는 뇌졸중 관련 뇌병변은 다음과 같다: Diffusion MRI상 급성 뇌경색, Flair MRI상 만성 뇌 허혈, T2-weighted MRI상 만성 뇌경색, Gradient-echo MRI상 급성 / 만성 뇌출혈. 이러한 병변의 분할 / 등록 및 ImageQNA-Analyzer를 이용한 정량 분석 / 뇌지도 작성과 관련된 방법론 및 임상적용 논문은 대한신경과학회 학술지, 유럽 및 미국 뇌졸중학회 학술지, 그리고 유럽 신경학 학술지에 게재되었다: 1) Kim DE ~ Choi HK. J Korean Neurol Assoc 2009;27:369-374. 2) Kim DE ~ Choi HK. Cerebrovasc Dis 2011;32:567-576. 3) Ryu WS ~ Kim DE. Stroke 2014;45:3567-3575 (첨부 별쇄본 논문 참조). 4) Ryu WS ~ Kim DE. Brain 2017;140:158-170 (첨부 별쇄본 참조).

그림 8–3 FLAIR MR 영상 슬라이스(8장)에서 관찰되는 뇌허혈 병변을 표준 템 플릿에 정합시킨 후 저장한 8장의 BMP 파일(그림 8–2)을 (병변이 없는 부위 308 슬라이스를 포함시켜) 301 * 370 * 316 크기의 3-차원 배열이 되도록 1개의 파일 로 전환시킨 NIfTI 포맷 영상을 MRIcron에서 읽어 들이고 (상) 3-차원 재구성한 (reconstruction / rendering; 하) 예. 수평면 영상(상)에서 관찰되는 빨간색 병변의 모양과 크기는 DICOM 원본 영상에서 관찰되는 모습(그림 8–2)을 잘 반영하고 있 다. 3-차원 렌더링 영상(하)에서 빨간색 사각형 하나 하나의 z-축 (상-하 방향) 길이 는 5.5 mm로서 0.5 mm-thickness 11 복셀 크기이며, DICOM 원본 영상의 슬라이 스 두께가 5 mm임을 반영하고 있다.

뇌졸중 MRI의 이해와 정량분석

매트랩을 이용한 참조표준/뇌지도 제작

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